+
Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso Yellow Card Scheme, Sito web: www. mhra. gov. uk/yellowcard Mezavant® è un aminosalicylate, e segni di tossicità salicilato includono tinnito, vertigini, mal di testa, confusione, sonnolenza, edema polmonare, la disidratazione a causa della sudorazione, diarrea e vomito, ipoglicemia, iperventilazione, disturbi dell'equilibrio elettrolitico e sangue-pH e ipertermia. La terapia convenzionale per la tossicità salicilato può essere utile in caso di sovradosaggio acuto. L'ipoglicemia, fluido e squilibrio elettrolitico devono essere corrette con la somministrazione di una terapia appropriata. la funzione renale adeguata dovrebbe essere mantenuto. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: acido aminosalicilico e agenti similari codice ATC: A07E C02 Meccanismo di azione La mesalazina è un aminosalicylate. Il meccanismo d'azione di mesalazina non è completamente compreso, ma sembra avere un effetto anti-infiammatorio topico sulle cellule epiteliali del colon. la produzione mucose di metaboliti dell'acido arachidonico, sia attraverso le vie cicloossigenasi e lipossigenasi, è aumentata nei pazienti con malattia cronica infiammatoria intestinale, ed è possibile che mesalazina diminuisce l'infiammazione, bloccando cicloossigenasi e inibendo la produzione di prostaglandine nel colon. Mesalazina ha il potenziale di inibire l'attivazione del fattore nucleare kappa B (NFкB) e di conseguenza la produzione di citochine proinfiammatorie chiave. Più di recente, è stato proposto che l'alterazione dei recettori nucleari PPAR-gamma, (γ-forma dei perossisomi proliferator-activated receptors) possono essere implicati nella colite ulcerosa. agonisti del recettore PPAR-γ hanno dimostrato l'efficacia nella colite ulcerosa e la prova è stata accumulando che il meccanismo d'azione di mesalazina può essere mediata da recettori PPAR-γ. La tavoletta Mezavant® contiene un nucleo di mesalazina (acido 5-aminosalicilico) 1.2g formulato in un sistema a matrice multipla. Questo sistema è rivestito con acido metacrilico - copolimero di metacrilato di metile (1: 1) e acido metacrilico - metil metacrilato copolimero (1: 2), che sono progettati per ritardare il rilascio di mesalazina fino dell'esposizione a circa pH 7. Efficacia e sicurezza clinica Mezavant® è stato studiato in due studi simile progettato, Phase3, controllato con placebo (SPD476-301 e SPD476-302) in 623 pazienti randomizzati con lieve o moderata, colite ulcerosa attiva. Mezavant® 2.4g / die e 4,8 g / die somministrata con il cibo raggiunti superiorità statistica rispetto al placebo in termini di numero di pazienti che hanno raggiunto remissione da colite ulcerosa dopo 8 settimane di trattamento. Utilizzando la colite ulcerosa Disease Activity Index (UC-DAI), la remissione è stata definita come un punteggio UC-DAI di ≤1 con un punteggio di 0 per il sanguinamento rettale e frequenza sgabello e una riduzione di almeno 1 punto nel punteggio sigmoidoscopia rispetto al basale. Studio SPD476-302, incluso un comparatore, mesalazina pH 7-dipendente modificato 2.4g di rilascio / giorno (0,8 g somministrato in 3 dosi divise), come un braccio di riferimento interno. Sulla variabile primaria di remissione, sono stati raggiunti i seguenti risultati: Studio SPD476-301 (n = 262 #) # In base alla popolazione ITT; * Statisticamente differente dal placebo (p & lt; 0,025); Ns non significativo (p & gt; 0,05) 5.2 Proprietà farmacocinetiche Il meccanismo di azione di mesalazina (5-ASA) non è completamente compreso, ma sembra essere topica, e quindi l'efficacia clinica di Mezavant® non correla con il profilo farmacocinetico. Un importante percorso di clearance di mesalazina è tramite metabolismo di N-acetil-5-aminosalicilico acid (Ac-5-ASA), che è farmacologicamente inattivo. studi Gamma-scintigrafia hanno dimostrato che una singola dose di Mezavant® 1.2g passò rapidamente e intatta attraverso il tratto gastrointestinale superiore di volontari sani a digiuno. immagini scintigrafiche hanno mostrato una scia di tracciante radiomarcato attraverso il colon, che indica che mesalazina si era diffusa in tutta la regione del tratto gastrointestinale. completa disintegrazione del rilascio Mezavant® e completa di mesalazina si è verificato dopo circa 17,4 ore. L'assorbimento totale di mesalazina da Mezavant® 2.4g o 4.8g somministrata una volta al giorno per 14 giorni a volontari sani è risultata essere di circa 21-22% della dose somministrata. In uno studio a dose singola, Mezavant® 1.2g, 2.4g e 4.8g sono stati somministrati a digiuno ai soggetti sani. Le concentrazioni plasmatiche di mesalazina erano rilevabili dopo 2 ore (mediana) e hanno raggiunto un massimo da 9-12 ore (mediana) in media per le dosi studiate. I parametri farmacocinetici sono altamente variabili tra i soggetti. La mesalazina esposizione sistemica in termini di area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) è proporzionale alla dose tra 1,2 g e 4,8 g Mezavant®. Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di mesalazina aumentato alla dose proporzionalmente tra 1.2g e 2.4G e minore rispetto alla dose proporzionale tra 2.4G e 4.8g Mezavant®, con il valore normalizzato dose a 4.8g che rappresenta, in media, il 74% di quella a 2.4 g sulla base di medie geometriche. In uno studio di farmacocinetica a dose singola e multipla di Mezavant® 2,4 e 4,8 g somministrato con pasti standard in 56 concentrazioni plasmatiche di volontari sani di mesalazina erano rilevabili dopo 4 ore ed erano massima di 8 ore dopo la dose singola. Allo stato stazionario (realizzato generalmente da 2 giorni dopo la somministrazione), 5-ASA accumulo è stato 1.1- a 1,4 volte la dose 2.4g e 4.8g rispettivamente, superiore a quello previsto sulla base della farmacocinetica monodose. La somministrazione di una singola dose di Mezavant® 4.8g con un pasto ricco di grassi ha provocato ulteriori ritardi nei livelli di assorbimento e al plasma mesalazina erano rilevabili dopo circa 4 ore dopo somministrazione. Tuttavia, un pasto ricco di grassi ha aumentato l'esposizione sistemica di mesalazina (media Cmax del 91%; significare AUC 16%) rispetto ai risultati a digiuno. Mezavant® è stato somministrato con il cibo nella fase 3 prove. In uno studio di farmacocinetica a dose di Mezavant®, 4.8g è stato somministrato a digiuno per 71 sani maschi e volontari di sesso femminile (28 giovani (18-35yrs), 28 anziani (65-75yrs); 15 anziani (& gt; 75yrs)). L'aumento dell'età si ha una maggiore esposizione sistemica (fino a circa 2 volte, sulla base di AUC0-t, AUC0-∞ e Cmax) di mesalazina e acido suo metabolita N-acetil-5-aminosalicilico ma non ha influenzato la percentuale di mesalazina assorbita. L'aumento dell'età si ha una eliminazione più lenta apparente di mesalazina, anche se c'era alta tra i soggetti variabilità. Le esposizioni sistemiche nei singoli soggetti sono stati inversamente correlati con funzione renale valutata dalla clearance della creatinina stimata. A seguito della somministrazione Mezavant® il profilo di distribuzione della mesalazina si presume essere la stessa di quella di altri prodotti contenenti mesalazina. La mesalazina è relativamente piccolo volume di distribuzione di circa 18L confermando minima penetrazione extravascolare del farmaco disponibile sistemicamente. La mesalazina è legato al 43% e N-acetil-5-aminosalicilico 78-83% legato alle proteine plasmatiche quando le concentrazioni plasmatiche in vitro sono fino a 2.5μg / mL e fino a 10 mcg / ml, rispettivamente. L'unica principale metabolita della mesalazina è N-acetil-5-aminosalicilico acido, che è farmacologicamente inattivo. La sua formazione è causata da N-acetiltransferasi-1 (NAT-1) nel fegato e nel citosol delle cellule della mucosa intestinale. Eliminazione di mesalazina assorbita è principalmente per via renale dopo metabolismo di N-acetil-5-aminosalicilico acido (acetilazione). Tuttavia, vi è anche l'escrezione limitata della sostanza nell'urina. Del% a circa 21-22 della dose assorbita, meno dell'8% della dose è stata escreto immodificato nelle urine allo stato stazionario dopo 24 ore, a fronte di maggiore del 13% per N-acetil-5-aminosalicilico acido. L'apparente emivita terminale per la mesalazina e il suo principale metabolita dopo la somministrazione di Mezavant® 2.4G e 4.8g erano, in media, 7-9 ore e 8-12 ore, rispettivamente. Non ci sono dati nei pazienti con insufficienza epatica presa Mezavant®. L'esposizione sistemica di mesalazina aumentata fino a 2 volte nei soggetti anziani (& gt; 65 anni, con una clearance della creatinina media di 68-76 ml / min) rispetto ai soggetti adulti più giovani (18-35 anni, significa clearance della creatinina di 124 ml / min) dopo una singola dose di 4,8 g Mezavant®. Le esposizioni sistemiche nei singoli soggetti sono stati inversamente correlati con funzione renale valutata dalla clearance della creatinina stimata. L'impatto potenziale sull'uso sicuro del Mezavant® nella popolazione anziana nella pratica clinica dovrebbe essere considerata. Inoltre, nei pazienti con insufficienza renale, diminuzione della sua il tasso di eliminazione e aumento della concentrazione sistemica di mesalazina possono costituire un aumento del rischio di reazioni avverse nefrotossici (vedere paragrafo 4.4). In diversi studi clinici con Mezavant®, AUC plasmatica mesalazina nelle femmine è apparso fino a 2 volte più alti che nei maschi. Sulla base di dati limitati di farmacocinetica, 5-ASA e Ac-5-ASA farmacocinetica appaiono comparabili tra soggetti caucasici e ispanici. dati farmacocinetici non sono state studiate nelle persone anziane. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione umana, indicando una scarsa rilevanza clinica. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
No comments:
Post a Comment